01 原发性纤溶的原因有哪些

一、发病原因

从理论上讲，原发性纤溶与继发性纤溶的主要区别在于前者只产生大量的纤溶酶，多为纤溶酶原激活物增多所致。 后者是在大量生成的基础上生成纤溶酶。 事实上，真正意义上的原发性纤溶很少见。 原发性纤溶可分为先天性和获得性两种，临床上以后者常见。

1.先天性α2抗纤溶酶（α2AP）缺乏症

一种罕见的常染色体隐性遗传性出血性疾病，自1989年报道以来，仅报道了10余例。 医生很少想到这种疾病，因为血小板功能和凝血试验正常。 纯合子患者通常缺乏 α2AP 抗原和活性。

2.先天性纤溶酶原激活抑制因子-1（PAI-1）缺乏症

仅报告了少数病例。 可分为以下类型：

(1) PAI-1 抗原水平正常但缺乏活性：1989 年，Sehleef 等人。 报道了76岁的男性患者。 患者一生反复外伤、术后出血，母亲有产后出血。 常规凝血试验（包括纤维蛋白原浓度）正常，但优球蛋白溶解时间缩短。 血清中PAI-1抗原水平正常，活性降低。 全血和血清中组织型纤溶酶原激活物（t-PA）结合PAI-1减少，血清中纤溶酶原和α2AP水平低。 该病例是一例 PAI-1 抗原水平正常但存在功能缺陷的病例。

(2) PAI-1抗原和活性缺乏：1992年，Fay等。 报道一例 9 岁女孩，自 3 岁起手术后反复出现轻微外伤和出血。 她的祖父和外祖父都有类似的经历。 凝血及血小板功能正常，α2AP水平正常，血浆t-PA抗原水平正常。 血浆和血小板中的 PAI-1 抗原和活性检测不到。 DNA序列分析表明，在第4外显子的3'端插入了TA，使终止密码出现得更早。 基因结构的异常使得RNA极不稳定。 与野生型PAI-1相比，合成蛋白分子C端缺失169个氨基酸，包括活性中心346-蛋氨酸347。患者为纯合子，其父母及6个兄弟姐妹中有4个为杂合子, 但都没有流血的迹象。

(3)血浆中PAI-1抗原及活性缺乏，而血小板中PAI-1抗原及活性正常或部分缺乏。 1991 年，Dieval 等人。 报道一名36岁的患者，自幼手术后反复发生轻微外伤和出血，给予纠正出血。 凝血和血小板功能检查正常，只有纤维蛋白原水平低。 优球蛋白溶解时间缩短。 纤溶酶原、α2AP、D-二聚体水平正常，纤溶酶-α2AP复合物阴性。 t-PA抗原水平正常但活性升高，几乎所有t-PA呈游离形式，很少与PAI-1形成复合物。 血浆中检测不到PAI-1抗原及其活性，但血小板中PAI-1抗原及其活性正常，血小板聚集时可释放PAI-1。 研究表明血浆和血小板中的PAI-1具有不同的特性。 仅血小板中的 PAI-1 不足以维持正常止血，而血浆中少量高活性的 PAI-1 是正常止血所必需的。 1993 年，李等人。 报道了一名 63 岁的男性，他从小就反复出现鼻出血和迟发性手术部位出血。 所有常规凝血检查均正常，排除 DIC、α2AP 缺乏或异常纤维蛋白原血症。 患者血浆中PAI-1抗原及活性不足，血小板中PAI-1抗原及活性水平约为正常值的1/2。 血浆中低浓度的PAI-1不足以中和血液循环中的t-PA，导致t-PA抗原正常但活性升高，导致纤溶亢进。 对患者家庭的 7 名成员的调查显示，PAI-1 缺陷是常染色体遗传的。

3.先天性纤溶酶原激活物增加

先天性升高的 u-PA 水平尚未见报道。 先天性升高的 t-PA 水平很少见，遗传类型未知。 布斯等人。 1983年报道一名男性患者，自幼因轻微外伤和拔牙后大出血，最终死于自发性颅内出血，享年46岁。患者检测和血小板功能正常。

4.严重肝病

是原发性纤溶见的原因。 在严重的肝病中，尤其是发展为肝硬化时，纤溶酶原、α2AP等与纤溶相关的一些蛋白质水平可明显降低，这可能是蛋白质合成受损所致。 此外，肝脏通常会清除 t-PA、u-PA 和 t-PA-PAI-1 复合物。 在肝硬化中，由于清除率受损，血浆 t-PA 和 u-PA 水平升高，而 PAI-1 水平降低。 这可能部分解释了为什么当纤溶酶原在肝硬化中减少时纤维蛋白溶解可以增强。

5.肿瘤腺癌（尤其是前列腺癌、胰腺癌）、急性早幼粒细胞白血病（APL）等。

肿瘤细胞可释放纤溶酶原激活物，其中以u-PA常见。 肿瘤细胞的这种自发纤溶活性可促进原发性纤溶，产生大量纤溶酶，消耗α2AP，循环中可检测到纤溶酶α2AP复合物。

6. 手术和外伤

前列腺、胰腺、子宫、卵巢、胎盘、肺、甲状腺等组织中都含有丰富的t-PA。 当这些器官发生肿瘤、外伤或手术时，t-PA 会释放到血液中以诱导纤维蛋白溶解。 由于 u-PA 释放到血液中，泌尿生殖道的外伤和手术可引起纤维蛋白溶解。 一些毒蛇的毒液具有直接激活纤溶作用，或具有蛋白水解酶活性，可通过降解纤维蛋白原和降低α2AP水平来改变纤溶系统的活性。 被它咬伤后会迅速流血。

7.溶栓治疗

过量的 t-PA、或链激酶可导致出血并发症，原因是过量的纤溶酶降解循环纤维蛋白原引起原发性纤维蛋白溶解。

八、其他

羊水具有很强的促凝血和促纤溶活性，发生羊水栓塞时可能发生纤溶增强而引起出血的主要原因。 有文献称体外循环可诱发原发性纤溶，但机制不明。 体外循环设备、血管表面异常和血流加速可能会激活纤溶系统。 各种原因引起的低血压和休克，血瘀和组织缺氧可促进内皮细胞释放t-PA，这也是纤溶的可能原因。

2.发病机制

由于α2AP的抑制作用丧失，体内纤溶酶活性异常升高，止血血栓过早溶解，导致出血倾向。 一旦流血，往往更重。 多为外伤或手术后出血数小时，自发性出血少见。 大多数杂合子患者没有症状或仅有轻度出血。 也有α2AP分子异常的报道，即血浆中α2AP的抗原水平正常，但其抑制纤溶酶的活性明显降低。 分子生物学研究表明，这是一种基因突变，在距α2AP活性中心N端10个氨基酸残基处插入一个，使α2AP不再具有抗纤溶酶活性，而是成为纤溶酶的底物。 临床表现易出现皮肤发绀和术后出血时间延长。

血液中的纤溶酶原激活物明显增多，这种激活物在生理学和免疫学上都与t-PA相似。 虽然血液中未检测到游离纤溶酶，但血液中始终检测到纤溶酶-α2AP 复合物。 血浆中PAI-1抗原水平正常，但受当时技术限制，未测定PAI-1活性。 患者在循环血液中持续存在纤维蛋白或纤维蛋白原溶解。 6小时内全血凝块溶解，纤维蛋白原水平下降，纤维蛋白原相关抗原水平继续显着升高。 当t-PA异常升高时，可因大量形成纤溶酶导致纤维蛋白过早溶解和纤维蛋白原降解而引起出血。

大多数学者认为APL出血主要由DIC和继发性纤溶引起。 但也有作者的研究表明，虽然APL患者有大量出血，但并无确切证据表明的形成和纤维蛋白原等的大量消耗。 因此他们认为，虽然白血病细胞可以释放具有促凝活性的物质，但血管内凝血并不严重，因此纤维蛋白原等的消耗不会成为出血的直接原因。 相反，所有患者都有明显的纤维蛋白溶解的全身实验室证据。 此外，与DIC的继发性纤溶不同，APL患者纤溶酶的形成多与u-PA有关，而前者多为内皮细胞损伤释放大量t-PA入血所致. APL的早幼粒细胞除释放u-PA外，还可释放白细胞弹性蛋白酶，使α2AP失活。